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从代谢的角度讲脂肪肝

撰文丨Key

非乙醇性脂肪肝（NAFLD）是一种常见的肝脏疾病，指在莫得彰着的乙醇摄入情况下，肝脏出现脂肪集会。NAFLD不错浮现为单纯性脂肪肝或进展为（NASH），后者可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化，致使肝癌。

频年来跟着分子生物学、遗传学和免疫学多学科技艺发展，商榷东说念主员从分子水平对NAFLD不同病理历程进行了探索，胁制提供更好的会诊评估步调、发病机制、花式学特征和疾病进展的瞻望璀璨物。

在本年的好意思国痴肥周会议（ObesityWeek 2024）上，来自好意思国德州达拉斯西南医学中心的Jeffrey D. Browning证明从代谢角度，真切探讨NAFLD发病机制最新视角。本文将梳理精彩实质，以饕读者。

图1 Jeffrey D. Browning证明会议截图

NAFLD：肝细胞脂质代谢绝顶与线粒体功能缺少的双重影响

率先，Jeffrey D. Browning证明讲到，NAFLD是一种与痴肥、和代谢轮廓征关联的肝脏疾病，其特色是肝脏中甘油三酯的绝顶集会。NAFLD的发病机制触及多个方面，包括肝细胞脂质代谢绝顶、线粒体功能缺少等诸多身分。

肝细胞脂质代谢绝顶与NAFLD

肝脏摄取脂肪酸增多，尤其是在胰岛素抵触的情况下，游离脂肪酸（FFA）逃离脂肪组织并被肝脏接纳。过量FFA流入肝细胞引起的脂毒性与NAFLD进展息息关联。此外，肝脏脂肪酸从新合成（DNL）增多，由糖酵解产生的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）通过乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶等酶催化合成。DNL可改善NAFLD的脂肪变性，但过度的DNL也会导致脂肪酸氧化减少，进一步加重肝脂肪变性。

图2 肝细胞脂质代谢绝顶与NAFLD的关系（起原：讲者PPT）

线粒体功能缺少与NAFLD

其次，线粒体在NAFLD发病进度中起着紧要作用。肝脏线粒体在脂肪酸β氧化中起要害作用，其功能完好性确保了β氧化、游离脂肪酸和三羧酸轮回的日常运转。线粒体功能窒碍，尤其是脂肪酸β氧化的减少，会导致肝脏中脂肪酸不成被十足氧化瓦解，引起脂质过度蓄积，激发NAFLD[1]。

图3 线粒体功能缺少与NAFLD的关系[1]

NAFLD患者的代谢失衡：

酮体生成自在与糖异生权贵加多

酮体生成作用自在

在生理条款下，acetyl-CoA用于酮体生成的比例为86±2%，而在NAFLD患者中，仅为77±2%，血清β-羟基丁酸浓度比对照组低30%[2]。同期血清β-羟基丁酸浓度与肝脏脂肪含量呈负关联，生酮不及加重了高脂饲料喂养的小鼠的肝脏炎症和肝损害。另外，生酮不及会加多脂肪的从新合成，因为更多的acetyl-CoA会被柠檬酸合酶催化升沉为柠檬酸。

在禁食12和24h条款下，NAFLD患者肝脏acetyl-CoA流入三羧酸轮回永别是日常东说念主的2倍和1.4倍，这与肝甘油三酯含量、糖异生率、血糖浓度呈正关联。集会上述的酮体生成自在，Jeffrey D. Browning证明强调，NAFLD患者肝细胞中过量的acetyl-CoA更容易通过三羧酸轮回，从而缩短脂肪耗尽。

肝脏糖异生权贵加多

NAFLD患者的肝脏中糖异生历程出现了权贵提高。

一方面，肝脏类固醇激素合成中间体增多。在痴肥个体的肝脏内，CYP17A1的基因抒发水平权贵上调，这一变化径直导致了17α-羟孕酮这一类固醇激素合成中间居品的集会增多。17α-羟孕酮具有与糖皮质激素受体相集会的智力，这种集会玩忽进一步激活肝脏内糖异生的要害酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的基因抒发，从而激发血糖水平的高涨。

另一方面，肝细胞里面的内质网应激反馈。痴肥不仅会导致脂肪组织发生内质网应激，相通也会在肝脏中激发一种相对蔼然的内质网应激状况。这种低度的内质网应激，近似于一种慢性低度炎症反馈，玩忽促使ATF4基因的抒发量加多。ATF4基因上调会触发去泛素化酶USP14基因的抒发增强。USP14酶的作用在于使其蓄意卵白CBP/p300发生去泛素化，这一历程使得CBP/p300愈加观念，并促进其与CRTC2和CREB卵白酿成复合物。这一复合物的酿成玩忽上调PEPCK和G6Pase的抒发水平，进而加重糖异生的进行。

因此，NAFLD患者的肝脏通过多种信号通路的激活，权贵增强了糖异生路线，从而加多了肝糖原的输出量。

乙酰辅酶A：NAFLD发病中的代谢关节与风险因子

人所共知，acetyl-CoA是机体生化代谢中的一个关节型物资，糖、脂肪、氨基酸王人能通过瓦解代谢产生acetyl-CoA，acetyl-CoA也不错合成脂肪酸、胆固醇、酮体等物资。

集会上述实质，Jeffrey D. Browning证明链接共享到，acetyl-CoA在NAFLD的发病中起着至关紧要的作用。

率先，在NAFLD患者中，acetyl-CoA可行动脂质合成的原料。当细胞内乙酰辅酶A水平过高时，它可促进脂肪酸的从新合成，进而加重肝脏的脂质堆积。

其次，线粒体是细胞内的“能量工场”，阐明产生ATP，acetyl-CoA行动三羧酸轮回的要害中间居品，在能量代谢中阐明着紧要作用。在NAFLD患者中，由于线粒体功能窒碍，acetyl-CoA的氧化磷酸化历程可能受到禁锢，导致ATP生成减少。同期，acetyl-CoA可行动组卵白乙酰化的底物，影响基因的转录活性。在NAFLD患者中，肝细胞内acetyl-CoA水平的升高可能促进组卵白乙酰化，进而改动表不雅基因组状况，影响基因抒发。

终末，有商榷标明，acetyl-CoA代谢的失调可能与DNA损害和设立历程磋商。在NAFLD患者中，acetyl-CoA的代谢绝顶可能导致DNA损害璀璨物（如γH2AX）的水平升高，进而加多患肝细胞癌的风险[3]。

小结

NAFLD的发病并非仅由脂肪集会所致，乙酰辅酶A的代谢失衡在其中起着至关紧要的作用。NAFLD是一种代谢性疾病，对多个系统产生影响。因此，NAFLD的调治计谋不应局限于以肝脏为中心，而是应从多学科中得回轮廓调治计谋。这一新视角不仅为咱们真切交融NAFLD的发病机制提供了新的印迹，也为翌日的临床调治和真贵计谋提供了新的想路。

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参考起原：

[1]. Inigo M, Deja S, Burgess SC. Ins and Outs of the TCA Cycle: The Central Role of Anaplerosis. Annu Rev Nutr. 2021 Oct 11;41:19-47.

[2]. Lu Q, Tian X, Wu H, et al. Metabolic Changes of Hepatocytes in NAFLD. Front Physiol. 2021 Aug 30;12:710420.

[3]. Assante G, Chandrasekaran S, Ng S, et al. Acetyl-CoA metabolism drives epigenome change and contributes to carcinogenesis risk in fatty liver disease. Genome Med. 2022 Jun 23;14(1):67.

牵累剪辑丨小林

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